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2型糖尿病（T2D）是人類非常常見的疾病。研究人員對全基因組關聯(lián)研究（GWAS）進行了Meta-分析，在62,892例T2D病例和596,424例歐洲對照中存在約1600萬個遺傳變異。他們明確了與T2D相關的139種常見和4種罕見變體，其中42種（39種常見變異體和3種罕見變體）在先前的研究中并未發(fā)現(xiàn)。來自血液的基因表達數(shù)據與GWAS的結果整合明確了T2D的33個功能基因，其中3個可被批準的藥物靶向。該研究的新成果發(fā)表于7月27日的《Nature Communications》。
2型糖尿病目前流行病及基因組研究現(xiàn)狀
2型糖尿病（T2D）是一種常見疾病，其患病率從1980年的4.7％迅速增加到2014年的8.5％。它主要由胰島素抵抗和或胰島素分泌不足引起 。 使用連鎖分析和候選基因方法的遺傳研究已經發(fā)現(xiàn)了一組初始的T2D相關基因座。
在過去十年中，隨著樣本量的增加，全基因組關聯(lián)研究（GWAS）在與T2D5,6相關的129個基因座中鑒定出144種遺傳變異（不*獨立）。
盡管GWAS明確了大量T2D相關性基因變異，但相關的變異總體上只解釋了T2D遺傳性的一小部分（大約僅占10％）。這個*的“缺失遺傳性”問題可能是存在常見變異的原因，這些變異具有較小的遺傳效應但并未被檢測出。
罕見變異對常見疾病發(fā)生中遺傳變異的遺傳效應大小目前處于爭論階段，近的一項研究表明罕見變異對T2D遺傳性的貢獻有限。此外，在理解GWAS確定的遺傳基因座的調控機制方面取得了有限的進展。因此，這種疾病發(fā)展病因和遺傳基礎在很大程度上仍然有待挖掘。
全基因組分析結果——T2D研究新紀元
研究者在該Meta-分析中明確了139個常見變異和4個罕見T2D相關性變異。在139個常見基因座中包括了39個先前從未發(fā)現(xiàn)的T2D相關性變異。遺憾的是，研究者并沒有在UKB發(fā)現(xiàn)性別及年齡差異性。
通過整合組學數(shù)據，研究者推斷出了3種基因（CAMK1D，TP53INP1和ATP5G1）的遺傳機制，該機制表明增強子 - 啟動子與DNA甲基化的相互作用在介導遺傳變異對T2D的影響中起重要作用。
這些發(fā)現(xiàn)為T2D的病因學提供了更深入的見解，并提出了未來功能研究的候選基因。此外，研究者表明T2D是一種多基因性狀疾病，稀有和常見變異都有助于遺傳變異，值得注意的是，稀有變異對T2D產生較大影響。
然而這項研究也存在許多局限性。首先，通過Meta-分析確定的SNP-T2D關聯(lián)可能因成人的T1D（1型糖尿病）和潛伏性自身免疫性糖尿病的誤診而存在偏倚。其次，一些與T2D相關的SNP可能通過肥胖或血脂異常等介質賦予T2D風險。
此外，胰島僅構成整個胰腺體積的1-2％，之前的研究揭示了T2D的胰島特異性基因活性。因此，在使用GTExpancreas數(shù)據的SMR分析中，可能遺漏具有胰島特異性轉錄或eQTL效應的基因。
盡管存在這些局限性，該研究強調了整合多個組學數(shù)據以識別功能基因和由局部遺傳變異驅動的推定調控機制的益處。綜合組學數(shù)據分析的未來應用有望提高醫(yī)學界對T2D及其他常見疾病的理解。
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